《地平线 西之绝境》游戏剧情承接前作《地平线 零之曙光》，讲述主角女猎人埃洛伊（Aloy）在三十一世纪的 末世 后 开放世界 的历险故事。本作中埃洛伊会走访加利福尼亚州、犹他州及内华达州等美国西部地区，并会遇上不同的敌人。
摧毁黑底斯后，埃洛伊离开子午城前往各地寻找人工智能“盖娅”的备份，希望扭转地球生物圈退化所造成的影响。埃洛伊与其友华尔搜索了旧日世界专门从事 太空 殖民的远峰公司设施，可惜找到的只是伊丽莎白·索贝克博士及其 助手 为防远峰偷窃盖娅而留下的逻辑炸弹。由于找不到分毫线索，于是华尔建议追踪赛伦斯。回到子午城，埃洛伊调查了该处的尖塔，发现赛伦斯竟然偷走了黑底斯。赛伦斯联系埃洛伊，他表示愿意 分享 黑底斯隐藏的宝贵知识，并邀请她在西之绝境碰面。卡尔加人警告埃洛伊，指西之绝境由提那科族掌控。
埃洛伊进入西之绝境，发现提那科族正处于内战。提那科族酋长赫卡罗提倡与卡尔加人和平共存，但叛军首领雷加拉对此不满，执意继续对抗卡尔加人。埃洛伊跟随赛伦斯的踪迹，前往开发黑底斯的设施，到达后发现它已严重受损。由于大部分内存文件已损坏，埃洛伊永久删除了黑底斯。接着，埃洛伊在设施内找到缺少了从属函式的盖娅备份，于是她打算前往各地找回相关函式来把盖娅恢复至完整形态，并成功定位“米诺娃”。突然，一群使用未来科技的入侵者进入设施，随行的索贝克克隆人取得另一个盖娅备份，并发现埃洛伊。入侵者的首领指派同伴艾瑞克除掉埃洛伊，后者侥幸逃脱。
华尔把昏迷的埃洛伊带到乌塔鲁族的地盘，墓咏者佐沃引导埃洛伊至附近的炼铸厂，而该处是米诺娃的藏身地。获取米诺娃并使其与盖娅合并后，后者成功启动，并为埃洛伊标示“乙太”、“狄米特尔”、“波赛顿”的位置，但指另外三个函式“阿波罗”、“阿提米丝”、“以露西亚”失去踪影。盖娅建议埃洛伊先找到乙太、狄米特尔、波赛顿，然后再尝试捕获赫菲斯托斯，因为它在获得自由后发生了重大变化。盖娅还揭示唤醒黑底斯的灭绝信号源于天狼星系，埃洛伊猜测当时远峰殖民船奥德赛成功抵达目的地，但为了掩饰此事而假装任务失败，当时带着克隆人的入侵者则是远峰人的后裔。到达乙太的所在地后，埃洛伊与赫卡罗等人对抗叛军，获得赫卡罗的首肯后成功夺回它。
盖娅随后收到求救信号，埃洛伊等人前往调查，并在该处发现名为贝塔的索贝克克隆人。贝塔表示远峰人已经夺得阿波罗、阿提米丝、以露西亚，但她设法窃取了他们的盖娅备份并逃脱。她又推翻埃洛伊的猜测，指这群远峰人与千年前在“法罗机瘟”期间逃离地球的那批是同一群人，他们使用了各类科技来延长其自然寿命。由于天狼星殖民地灭亡，远峰人重回地球寻找盖娅以便抹除所有生命重新殖民，他们又在航行期间创造贝塔。
在拉斯维加斯的废墟找回波赛顿后，埃洛伊接着前往加利福尼亚寻找狄米特尔。埃洛伊遇到来自太平洋彼岸的昆恩族，他们越洋来到此地希望找到有助解决家乡生态危机的资料数据。埃洛伊与昆恩族的先导者艾娃同行，在寻找狄米特尔期间帮助她获得相关数据。盖娅随后给出捕获赫菲斯托斯的方法，但需要法罗的欧米加权限。埃洛伊前往旧金山废墟，在昆恩族及其首领希伊欧的帮助下寻找法罗的地堡，希伊欧更自称是法罗的化身。进入地堡后，埃洛伊一行人发现法罗在过去千年间透过基因疗法设法让自己活下来，但同时突变并变得不似人型。惊恐万分的希伊欧下令烧毁法罗，但无意触发失效安全装置，摧毁了地堡。
埃洛伊和艾娃逃脱，希伊欧则被倒塌的法罗雕像压毙。获得欧米加权限后，埃洛伊一行人把盖娅带往双子宫炼铸厂以诱捕赫菲斯托斯。捕获成功后，远峰首领杰拉德及其手下艾瑞克和媞尔达突入炼铸厂，杀死华尔并带走盖娅和贝塔，但媞尔达却帮助埃洛伊逃脱。媞尔达解释自己曾经是索贝克的朋友，被埃洛伊的所作所为启发，希望帮助埃洛伊并阻止远峰。媞尔达又指赛伦斯支持叛军以便利用他们来对抗远峰，她们则可借此分散远峰人的注意力来夺回盖娅。埃洛伊拒绝牺牲提那科人，打败了雷加拉（此时可选择处决或说服她加入），并强迫赛伦斯与她合作。
埃洛伊一行人突袭远峰基地，假如玩家此前说服雷加拉加入，她则会在此时为保埃洛伊而牺牲自己。贝塔释放赫菲斯托斯至远峰的电脑网络内，使它可以生产对抗远峰部队的 机器人 。赛伦斯使用特殊设备使远峰人的防护罩失灵，埃洛伊和佐沃趁机杀死艾瑞克以祭华尔在天之灵。媞尔达杀死杰拉德，此时埃洛伊和贝塔亦发现远峰人的天狼星殖民地是被“涅墨西斯”摧毁，而非自然灾害。
媞尔达指涅墨西斯是失控的人工智能，是远峰人把意识数字化后的产物，虽然实验失败但成果未被删除，若干年后它突破封锁并掌控殖民地的打印设施，把远峰人赶尽杀绝。涅墨西斯又向地球发送灭绝信号，现时更正在前往地球。远峰人实际上是在逃离涅墨西斯的追杀，并希望窃取盖娅来殖民一个涅墨西斯无法触及的新星球。媞尔达又承认自己深爱伊丽莎白，后悔让她死在地球上，因此试图强迫埃洛伊登上奥德赛并一同逃离。埃洛伊拒绝放弃地球，并杀死了媞尔达。
赛伦斯透露黑底斯告诉他有关涅墨西斯的事，他一度打算偷走奥德赛和阿波罗逃离地球，但他现时改变主意，决定留下来帮助埃洛伊。事件告一段落后，埃洛伊的同伴前往各地传播涅墨西斯正前往地球一事，埃洛伊和贝塔则重新启动盖娅。
